Con la grande partecipazione e del lavoro condiviso dai colleghi universitari Ficcadenti Andrea e Simone Giovanni.
Nell’ambito delle Ipoacusie Neurosensoriali del bambino riconosciamo quelle Genetiche o Ereditarie cioè quelle che si trasmettono dai genitori ai figli a loro volta si dividono in SINDROMICHE(Si esprimono in associazione con anomalie di altri organi o apparati) E NON SINDROMICHE(quando l’ipoacusia è l’unico sintomo che si manifesta) e a loro volta si dividono in : AUTOSOMICHE RECESSIVE,AUTOSOMICHE DOMINANTI E X-LINKED e MITOCONDRIALI),e infine IPOACUSIE ACQUISITE E IPOACUSIE IDIOPATICHE
IPOACUSIE NON SINDROMICHE
E’ probabilmente il gruppo di ipoacusie infantili che più ha risentito dei progressi della ricerca , e attualmente si ritiene che comprenda circa il 60% delle ipoacusie genetiche. Nelle Ipoacusie non sindromiche l’ipoacusia si presenta isolatamente senza altri segni o sintomi.
Le autosomiche recessive
sono causate dalla mutazione di un singolo gene costituito da due alleli, un allele lo ereditiamo dal padre e uno dalla madre ,affinchè la malattia si manifesti è necessario che il figlio erediti l’allele recessivo mutato da entrambi i genitori se invece ne eredita solo uno malato il figlio è portatore sano. Il gene CONNESSINA 26 è il responsabile di circa l’80 % dei casi di sordità autosomica recessiva. Le connessine sono una famiglia di proteine presenti sulla membrana cellulare dove formano dei canali necessari per gli scambi e la comunicazione tra le cellule. Questo gene è coinvolto in due diverse forme di sordità non sindromica: DFNB1 e DFNA3. Mentre la forma DFNA3 è molto rara ,la DFNB1 è la più frequente forma ad eredità autosomica recessiva .Si tratta di una forma congenita (presente già alla nascita) di sordità moderata o profonda, generalmente non progressiva. Per questo l’analisi molecolare del gene connessina 26 può essere utile per diagnosticare una sordità congenita ereditaria.
Aplasia di Scheike: Trasmissione Autosomica recessiva,
Si ha un mancato sviluppo del Sacculo e del Dotto Cocleare, con residui uditivi sulle basse frequenze.
Le autosomiche dominanti
cosi come le autosomiche recessive sono causate dalla mutazione di un singolo gene, solitamente, in questo caso il bambino eredita un allele normale da un genitore e un allele mutato dall’altro: quello mutato domina ed il bimbo è affetto da una malattia autosomica dominante, il problema di queste malattie è che molto spesso si palesano in età adulta. Il gene COCH è quello più coinvolto nella sordità autosomica dominante, si tratta di una forma progressiva che interessa inizialmente soprattutto le alte frequenze e che comporta anche disturbi dell’equilibrio (vertigini) a causa del coinvolgimento dell’orecchio interno.
Aplasia di Mondini ha una trasmissione Autosomica Dominante ,
si presenta con l’arresto dello sviluppo della chiocciola alla 6°settiimana di gestazione con residui dell’epitelio sensoriale mono e bilaterale.
L’eredità x-linked
è legata al cromosoma X , per convenzione si distinguono in eredità x-linked recessiva (più frequente) e x-linked dominante (più rara). Quelle recessive si manifestano nei maschi mentre le femmine sono solo portatrici sane. Mentre nelle dominanti i maschi sviluppano una patologia incompatibile con la vita, le femmine sviluppano la patologia. Il gene POU3F4 è il maggior responsabile delle forme legate al cromosoma X.
Albinismo trasmissione x legato
può avere non solo un deficit di pigmentazione, ma anche una ipoacusia congenita bilaterale grave.
Forme di Ipoacusia ereditarie legate ad alterazioni del DNA Mitocondriale:
Le malattie Mitocondriali sono un gruppo molto eterogeneo di Patologie ereditarie causate da alterazioni nel funzionamento dei Mitocondri . Queste malattie presentano una notevole variabilità clinica per quanto riguarda l’età di insorgenza , il tipo di evoluzione e i tessuti coinvolti. La caratteristica comune è l’intollerabilità agli sforzi il facile affaticamento e l’accumulo di Acido lattico che avviene quando la respirazione mitocondriale è insufficiente . Queste malattie fanno parte di un gruppo di disturbi dovuti a disfunzioni della catena respiratoria e tendono ad essere multisistemiche cioè interessano diversi organi e tessuti dell’organismo in maniera non sempre prevedibile e quantificabili. Una peculiarità di queste malattie che ne ha reso difficoltoso lo studio è la variabilità delle manifestazioni cliniche , nonostante tutte dipendano da una inadeguata produzione di energia cellulare, quindi la velocità di progressione della malattia l’età d’insorgenza variano sia da malattia a malattia che da pz a pz. I sistemi più frequentemente colpiti o interessati sono : l’apparato muscolare , il SNC e periferico, ma possono essere coinvolte le vie Uditive(sordità ipoacusia neurosensoriale) e Visive. Le malattie mitocondriali solo in piccola parte seguono le regole dell’eredità mendeliana , le malattie mitocondriali possono essere trasmesso solo dalla mamma .
Per spiegare questa particolarità è necessario sapere che gli spermatozoi non forniscono alcun mitocondrio all’atto della fecondazione , i mitocondri che ciascuno di noi possiede provengono esclusivamente dalla cellula uovo, sono quindi di origini materna . Il DNA Mitocondriale è più sensibile alle mutazioni rispetto al DNA Nucleare, perché non possiede efficienti sistemi di riparo, soprattutto contro i danni causati dai radicali liberi. Ogni eventuale mutazione presente su DNA mitocondriale verrà trasmessa esclusivamente per via materna. In condizioni normali il DNA mitocondriale di un individuo è omogeneo , ma l’insorgenza di una mutazione su di essi può portare alla formazione di due DNA diversi e quando il genotipo mutato prende il sopravvento si può avere la comparsa della malattia per questo la maggior parte delle malattie mitocondriali si manifesta in età adulta.
SORDITA’ NEUROSENSORIALE NON SINDROMICHE E SINDROMICHE .
La sordità Neurosensoriale non Sindromica (cioè non associata ad altre manifestazioni di malattie mitocondriali) è una patologia caratterizzata da progressiva perdita dell’udito e l’età di esordio è estremamente variabile . La sordità può far parte di disordini mitocondriali di natura multisistemica come la KSS , la MELAS la sindrome di Leigh, la Peo, o di forme associate a sindromi come la sordità associata al diabete. Ci sono forme in cui il disordine mitocondriale si manifesta solamente con ipoacusia o sordità non accompagnata da manifestazioni multisistemiche . Sono state individuate alcune mutazioni responsabili di questa malattia .
Mutazioni A3243G a carico del tRnA della Leucina
può causare sordità come unico sintomo , o più spesso sordità associate a diabete , viene ereditata per via materna la perdita dell’udito inizia a manifestarsi in genere nell’adolescenza o nell’età giovane adulta ed è generalmente progressiva.
Le cellule ciliate sono molto sensibili alle alterazioni mitocondriali , perché il loro funzionamento dipende da elevate quantità di energia . Il grado di sordità può variare molto tra i membri di una stessa famiglia . L’insorgenza dei disturbi è più comune in età giovane adulta , ma esistono casi di disturbi congeniti o manifestati nei bambini, solitamente la funzione vestibolare deputata all’equilibrio e ben conservata .
Il coinvolgimento del Sistema uditivo è una manifestazione piuttosto comune nelle malattie mitocondriali , e in alcuni casi costituisce il primo sintomo con cui queste malattie si manifestano. Però la reale incidenza dei disturbi uditivi è sottostimata perché spesso l’ipoacusia ha una insorgenza molto lieve rispetto ad altri sintomi che si manifestano più forti. Il profilo audiologico di queste forme di patologia è molto variabile, generalmente l’ipoacusia interessa inizialmente le frequenze alte , soprattutto bilateralmente ed è simmetrica progressiva , però sono stati riscontrati casi in cui il problema era asimmetrico ed esclusivamente unilaterale. Anche l’età di esordio è variabile si può manifestare sia in giovane età che in età adulta .
LE MUTAZIONI MITOCONDRIALI RESPONSABILI DI SORDITA’ NEUROSENSORIALE SINDROMICA
Patologie come la KSS , la PEO, la MELAS, la MRRS e il diabete ad eredità matrilineare sono spesso associate a sordità.
SINDROME DI MIDD
è caratterizzata dall’associazione di sordità e diabete, questo esordisce tra i 20 e i 30 anni. Esso è ereditato per via materna è caratterizzato da difetto nella produzione di insulina , o da insulino resistenza . clinicamente i soggetti sono molto magri e l’insorgenza del diabete è precedente dall’insorgenza di ipoacusia neurosensoriale . In questi pazienti con diabete di origine mitocondriale non è necessario una terapia insulinica , ma può essere efficace una terapia antidiabetica orale.
LA MELAS:
E’ un disturbo o disordine multisistemico caratterizzato da un’ecefalopatia progressiva che si manifesta con convulsioni, demenza o entrambe, in genere prima dei 40 anni si manifestano episodi tipo stroke (colpo) che sono reversibili essi sono una caratteristica di questa malattia e simulano un eventi ischemico cerebrale. Solitamente però sono episodi non ischemici anche se presentano una aumentata permeabilità dei vasi capillari cerebrali e perdita neuronale. Possono manifestarsi sia in età giovanile (precoce) che in età adulta.
Mentre le manifestazioni classiche sono afasia ( disturbo della comprensione o della produzione del linguaggio verbale) Emianopsia (perdita di metà del campo visivo).
IPOACUSIE SINDROMICHE
L’ipoacusia si manifesta nel 40% dei casi in associazione con anomalie di altri organi o apparati , sono state scoperte più di 100 sindromi diverse alcune delle quali estremamente rare che presentano una estrema variabilità genetica e variabilità delle manifestazioni cliniche. Si possono raggruppare le ipoacusie genetiche in base alla loro associazione con anomalie o malattie dell’orecchio esterno, oculari, muscolo scheletriche. Quindi ogni tipo di sindrome che comporti alterazioni cranio facciali riporterà dei deficit uditivi importanti.
Sindrome di Waardenburg o Palpebro – irido- labirintico
presenta alterazioni a livello palpebrale , alterazioni a livello della colorazione dell’iride , iperplasia e allargamento della base del naso. Ma allo stesso tempo presenta una IPOACUSIA di grado variabile da medio a grave a profonda , dovuta a fenomeni degenerativi a carico dell’organo del Corti e atrofia del ganglio spirale e delle fibre nervose. Questa è una sindrome autosomica dominante con diversi gradi di penetranza.
SINDROME DI ALPORT x LEGATA
E’ una frequente malattia congenita delle Membrane Basali del Rene e dell’Orecchio Interno, questa comporta malformazioni a livelli del collagene di tipo IV costituente delle membrane Basali. La progressione del danno renale è più grave nei maschi che presentano nella prima infanzia Ematuria (sangue nelle urine ) o nefrite progressiva , i portatori di tale sindrome rappresentano il 2% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene . Molto spesso si sviluppa un Sordità Neurosensoriale Progressiva durante l’età scolastica questa è per lo più bilaterale simmetrica più marcata sulle frequenze alte e di entità medio grave, sono associate anche anomalie oculari (cataratta e retinite pigmentosa).
SINDROME DI STICKLER O ARTRO – OFTALMOPATIA PROGRESSIVA
è una condizione autosomica dominante in cui l’ipoacusia è associata a disturbi oculari (miopia elevata , progressiva liquefazione del vitreo con distacco della retina , lassità articolare , prominenza oculare, naso corto con narici antiverse, palatoschisi), L’ipoacusia è Neurosensoriale progressiva è rappresenta una componente importante perche è presente nell’80% dei casi.
